临床试验提案修订对临床试验结果和费用的影响

临床测试建议书是保证临床测试顺利有序开展的前提，其前所制订并批复就应严格继续执行。在理论上的临床测试开展处理过程中，有时对临床测试建议书确有必要展开修正。但是，如果修正以致于审慎的话，就可能因素到测试结果、测试间隔和测试经费。

长期以来，对于药厂母公司和CRO母公司而言，因临床测试建议书的修正而造成了的计划外的推延、中断和花掉都是很大的考验。尽管拥有严格和深转入的外部送审和批复流程，大多数定稿的建议书还是则会修正多次，特别是III期数据深转入研究。

美国塔夫茨用药开发该中心(Tufts CSDD)与15家大中型药厂母公司和CRO母公司合作，收集2010至2013在此期间836个I期-IIIb期或IV期的全球临床测试建议书，并对彼此之间应的984次建议书修正展开深转入研究，以了解到如何负责管理和增大计划外的大量花掉，以及对已定稿建议书动手重大偏离而造成了的数据深转入研究推延情况。具体见表1。

数据深转入研究只深转入研究了全面性的、国际间的建议书修正。即在全球范围内、经过的委员则会或者负责管理机构批复后，还需要外部批复的才能推行的修正。仅有以外某个国家的修正被排除在外。

展开这项数据深转入研究的母公司都有有艾伯维、Alexion、安进、曼恩子安、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个测试建议书中，有57%经历了非常少一次的全面性修正，高达每个建议书有2.1次全面性修正，其中31个建议书修正次数有约5次。另外，I期、II期和III期建议书的高达修正次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性修正中，2015年数据为45%被展开的母公司视为“外”或“几乎”可以消除的。可以消除的修正都有：建议书设计缺陷、叙说前后不赞同以及转入组准则不可行。这类修正在2010年的数据深转入研究建议书中比例为33%。另外，每3个全面性修正中就有1个被定义为“几乎不可消除”，都有采购上的变化和负责管理机构立即的修正。见表2。

全面性修正大多数再次发生在转入组之前(62%)，其中23%再次发生在首名受试者第一次用药前。15%的全面性修正再次发生在停止转入组后。就修正发起人而言，74%由国际奥委则会方发起，20%是因为负责管理机构的立即而展开的，另外有6%是由于主要数据深转入研究者的原因。

修正使得数据深转入研究小时更长，适度数据深转入研究持续小时和用药间隔分别高达上升了18%和64%。高达来看，与没有修正建议书的数据深转入研究彼此之间比，再次发生非常少1次全面性修正的数据深转入研究持续小时要长3个月(580天vs 490天)。

从效益来看，修正后的数据深转入研究建议书通常比未修正前理论上配对和转入组高血压数明显上升。另外，全面性修正的推行需要花掉效益，II期和III期建议书的1次修正所涉及到的反之亦然款项中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性修正既则会对配对和转入组起到尽力的作用，但也则会造成更为长的用药间隔和更为高的款项。本数据深转入研究显示，一个典型的修正则会上升65天的数据深转入研究间隔(中位值)。上升的小时里面，46%用于继续执行所需要的偏离。而总小时表的43%与获得高管层以及的委员则会批复彼此之间数据深转入研究结果显示，III期数据深转入研究的一项全面性修正的效益的中位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个小数点仅有反映反之亦然效益，而且因为展开调查的母公司只报告了外效益，这个小数点并不完整。修正建议书造成了的最高的反之亦然效益是变更为供应商签订合同以及额外收取给的委员则会的款项。而因此上升的间接效益无疑远高于反之亦然效益。据估算事与愿违开发一个新药的款项(反之亦然效益欠缺与临床开发的所需和服务设施之外的效益)，推行一项III期数据深转入研究建议书的全面性修正造成了的间接效益的分之一比反之亦然效益高3-4倍。

建议书修正更长了临床实验持续的小时，较大的代价是推延了消费市场上领域新的病人方法和那些需要得到这些制剂的高血压的小时。很多母公司都已经意识到，应增大大量修正建议书的情形再次发生。

要增大不必要的建议书修正，要对干流的研发计划和建议书设计处理过程展开极为重要的基础上。目前为止越来越多的母公司采用预测性的深转入研究，以在早期决策之前帮助增大建议书修改频率。针对建议书修正开展后续数据深转入研究，都有分析建议书修正继续执行对小时因素，对该中心继续执行稳定性颗粒度深转入研究，以及了解到展开数据深转入研究的受试者的潜能。

这两项的用药开发处于更为高的风险、更为低的稳定性和更为高的投资周围环境中，增大可消除的建议书修正，可以节省小时和款项，意味着资源的重新分配，并推动数据深转入研究更为高效的继续执行。

(是从：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，写作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译器：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文发表于《国际上制剂检验时序数据深转入研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5